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年8月12日，国际著名学术期刊NatureMedicine在线发表了来自美国莫菲特癌症中心研究所Creelan等人的最新研究成果：“Tumor-infiltratinglymphocytetreatmentforanti-PD-1-resistantmetastaticlungcancer:aphase1trial”，他们研究显示，TIL疗法在一些对ICB有抵抗力的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中具有显著的抗肿瘤活性。
上皮性癌症是由体细胞突变和异常表达的基因驱动的。这些基因可以编码多肽序列，然后由主要组织相容性复合体分子呈现在肿瘤细胞表面，进而被T细胞识别。渗透到肿瘤中的肿瘤反应性T细胞往往变得功能异常，而免疫检查点阻断（ICB）可以改善T细胞功能，使肿瘤消退，但大多数患者要么没有ICB反应，要么随着时间的推移产生抗性，因此提高抗肿瘤免疫力的一种策略是从切除的肿瘤或肿瘤活检中分离出功能性的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），并将其在体外扩增后再移植到患者体内。这种方法已经可以令黑色素瘤，宫颈癌，个别胆管癌、结直肠癌或乳腺癌得到缓解。
TIL治疗的一个要求是肿瘤病变可以被切除，但对于NSCLC患者来说会带来很大的风险。一般肿瘤被切除后，在实验室中以高浓度细胞因子IL-2的条件进行单独培养，来促进肿瘤组织中T细胞的生长，之后将含有增殖T细胞的培养物收集起来，转移回病人体内。这个过程可能需要长达7周，并会导致T细胞在表型、抗原特异性和功能方面出现异质性。
图：收集肿瘤组织分离培养T细胞示意图
Creelan等人招募了20名转移性NSCLC患者，并在ICB治疗开始前收集了TIL，16名患者在ICB后接受了TIL输注和高剂量的IL-2。在TIL输注之前，患者要进行淋巴细胞清除化疗，以减少内源性淋巴细胞的数量，否则内源性淋巴细胞会与转移的TIL竞争稳态细胞因子，进而减少免疫抑制性调节性T细胞的数量。结果显示两名患者在TIL输注后死亡，其余14名患者中有7名在TIL治疗后出现肿瘤反应。一个完全ICB反应发生在一个从未吸烟的病人身上，这提出了一种有趣的可能性，即针对自身抗原的T细胞可以介导对ICB无反应的NSCLC患者的反应。
图：TIL的临床活性和患者存活率
Creelan等人在其他类型的肿瘤研究中观察到，扩增后的TILs往往比切除肿瘤的T细胞表现出更少的克隆多样性，这表明许多肿瘤抗原特异性T细胞可能在扩增过程中丢失。TIL群体的一个重要属性是它们可以包含对多种肿瘤抗原的特异性细胞。因此缺乏表达目标抗原或主要组织相容性复合体限制分子的肿瘤细胞可以逃脱被消灭的命运。Creelan等人还在TIL输注产品中发现了能识别突变新抗原和癌症睾丸抗原的CD4+和CD8+T细胞。
图：注射TI后外周T细胞的表型和基因型的变化
TIL具有不同分化状态，其中包括表达转录因子TCF7的干细胞样亚群，该亚群缺乏免疫抑制受体，如CD39和TIM-3，能够响应ICB。在一项研究中，研究者分析了黑色素瘤患者TIL输注样品中T细胞的分化状态，他们发现干细胞样CD8+新抗原反应性T细胞与肿瘤消退有关，这表明在T细胞扩增前富集这些细胞或使用能更好地保持干细胞样特性的培养条件可能会改善抗肿瘤效果结果。CD4+T细胞也与TIL疗法和ICB的治疗反应有关，事实上，目前研究中来自非小细胞肺癌患者的TIL样品都含有肿瘤抗原特异性CD4+T细胞。因此是否存在类似TCF7+干细胞样CD4+T细胞亚群并有助于非小细胞肺癌的疗效值得研究。
Creelan等人的研究工作提供了一个重要的证明，即TIL疗法对ICB耐药的NSCLC患者具有临床益处，这一重要发现对针对非小细胞肺癌的个性化免疫疗法提供了参考。
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